重庆医药工业研究院公司被举报： 生产、注册工艺不一致频现 部分系历史遗留问题
本报记者朱萍实习生武瑛港北京报道
导读
实际生产工艺和注册生产工艺不符的原因主要有两个：第一是为了降低成本；第二是历史遗留问题，之前注册生产工艺存在很多虚假数据，根据这些数据生产不出合格产品。
近日，有自称复星医药子公司重庆医药工业研究院有限责任公司的员工，通过重庆市食品药品监管局网站，举报公司编造生产记录、检验记录，骗取药品GMP证书等情况。该事件一出，国家药监局迅速派出督查组，复星医药也紧急发布澄清公告。
举报中涉及的药企生产工艺与注册工艺不符问题，此前已有多个举报案例，食药监部门也进行过处罚。对此鼎臣医药咨询创始人史立臣对21世纪经济报道记者指出：“实际生产工艺和注册生产工艺不符的原因主要有两个：第一是为了降低成本，偷工减料；第二是历史遗留问题，之前注册生产工艺存在很多虚假数据，根据这些数据生产不出合格产品，所以很多药企生产时只能修改工艺。”
中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心研究员柳鹏程对21世纪经济报道记者表示，调整生产工艺需要到相关部门备案，但是由于备案时间过长、过程复杂，而且很少有人检查实际生产工艺，所以很多企业就选择不备案。
重庆食药监局开展彻查
8月24日，重庆市食药监局公开信箱收到“重庆医药工业研究院制药公司严重违反药品管理法”的投诉信，该信件自称是重庆医药工业研究院有限责任公司（下称重庆医工院）员工，举报了该院制药公司多项违规操作。
具体包括：存在“几乎所有生产工艺都没有根据批准的工艺生产”、“领导带领员工大量编造生产记录、检验记录”、“欺骗上级药品监督管理部门，骗取药品GMP证书”等行为。
针对网络举报，国家药品监督管理局已责成重庆市食品药品监督管理局开展彻查。
重庆医工院成立于1950年，是当时西南地区唯一的主要从事化学药物研究开发的专业研究开发的事业单位。2001年，作为重庆市首批科研院所转制的单位，由上海复星医药产业发展有限公司与重庆医药（集团）股份有限公司合资组建成立重庆医药工业研究院有限责任公司。
对此，8月30日深夜复星医药在发布公告对举报内容进行核实：2016年5月16日至19日，美国FDA针对重庆医工院南岸区涂山路工厂QC实验室原料药进行检查，发现其实验室数据规范性不足，复星医药在2017年3月份收到FDA出具的警告信；2017年11月，FDA针对重庆医工院（长寿区新场地）的质量体系进行批准前检查，对原料药阿立哌唑提出一条483缺陷，该缺陷主要针对阿立哌唑检测时所产生的无效OOS（偏差调查）不充分。
据相关人士表述，FDA检查官在检查中，若发现观察项，会当场出具FDA483表，观察项一般是较为严重的不合格项。483缺陷一般不公开，只有企业会收到，若FDA认为有必要，会在FDA官网公开部分内容。另外，根据美国的信息自由法案项，FDA要求公开483缺陷，企业要确保在15个工作日内进行书面回复，若未回复或者回复未被FDA认可，则FDA会对企业出具警告信。
对于重庆医工院的实验数据规范性不足，一位业内专业人士对21世纪经济报道记者表示，美国FDA会检查相关文件和生产记录，确保企业拥有一套完整的质量保证和控制体系，生产出来的每一批产品质量都是稳定均一的，如果生产记录有造假或者不规范，就有理由怀疑其他文件也可能存在造假，生产出来的产品可能与要求不相符，记录造假很严重，是一个企业的诚信问题。
工艺不一致频现
近年来，生产工艺和注册工艺不一致的事件不在少数。
部分被收回GMP证书或者立案的药企，会放弃相关产品生产，因为无法再进行正常生产或者按正常工艺成本超出太多。2017年7月普济医药被查出其猪源纤维蛋白粘合剂实际生产工艺与产品注册工艺不一致、生产工艺及批量变更未进行相关研究等问题，相关药品GMP证书被收回，并立案调查。9月4日，普济医药相关负责人向21世纪经济报道记者表示，上述产品已经停产，至今未恢复生产，但具体原因该负责人并未透露。
根据我国《药品生产质量管理规范》第一百四十二条显示，当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证，必要时还应当经药品监督管理部门批准，并且变更涉及的重要文件应当长期保存。
史立臣向21世纪经济报道记者指出，对于工艺变更，除少数恶意变更，比如有药企以廉价劣质辅料替代高价辅料，大多数则是变更之后的生产工艺往往都是向着提升药品质量、提高产量、降低成本等方向发展，这是历史遗留问题。
“之前注册生产工艺存在太多虚假数据，根据这些数据生产不出合格的产品，所以很多药企生产时只能修改工艺。根据法律，没有按照注册的生产工艺生产出来的药都是假药，实际生产工艺变动任何一个数据都不行。”史立臣指出。
一位药企研发总监向21世纪经济报道记者指出，在郑筱萸时代，很多药企拿着买来的资料完成药品注册后，在进入生产阶段后按照“注册工艺”根本没法生产出合格药品，为了能生产出合格药品，药企开始探索生产工艺变更，这必将与注册工艺相左。另外，为了工艺的保密，药企会作出虚假工艺陈述，或者故意提交不完整的、参数模糊的注册工艺。
柳鹏程坦言，实际生产工艺和注册工艺不符的确是行业普遍现象，部分原因是工艺审批前为单批生产，审批后为大规模生产，进而需要调整生产工艺。“调整生产工艺需要到相关部门备案，但是由于备案时间过长、过程复杂，而且很少有人检查实际生产工艺，所以很多企业就选择不备案。”
自我核查能否解决问题？
为了解决生产工艺与注册工艺不同的问题，我国也曾经出台过关于生产工艺核查文件，原食药监总局在2016年8月11日发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》（下称《意见稿》）指出：药品生产企业必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产，改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册补充申请。
《意见稿》还对生产工艺变更做出具体要求：经研究验证，生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应提出补充申请，国家食药监总局依据《药品注册管理办法》作出审批决定；经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产，按照《药品注册管理办法》提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请，补充申请获批后药品生产企业方可继续生产。
但《意见稿》发布之后工艺核查迟迟没有展开，柳鹏程对21世纪经济报道记者表示：“因为有太多企业生产工艺和注册工艺不一致，而且核查时间太短，《意见稿》也存在很多实施性的问题，所以很难开展和完成。”
据了解，原食药监总局在2017年8月29日发布《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》，《指导原则》主要用于指导药品批准文号持有人开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。《指导原则》在2008年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
对此史立臣表示，让企业自我核查的文件有很多，但几乎效果都不好，因为很多企业的注册工艺数据都存在问题，自我核查后会暴露它之前的不良行为。“解决这个问题最好的办法就是一致性评价，不管之前的注册工艺数据问题，只要企业的药品能够通过一致性评价，和原研药一致，相关部门就认可这个药品。”
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